浅谈COVID-19引起的细胞因子风暴

图A:来自扫描电子显微镜，橙色的部分就是引发新冠肺炎的冠状病毒；

图B:来自透射电子显微镜，暗黑色圆形物的为新冠病毒[2]；

在由冠状病毒感染引起的SARS、MERS以及COVID-19中，细胞因子风暴的发生是造成病情恶化甚至患者死亡的重要原因。所谓细胞因子风暴是指：机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象。

细胞因子风暴的致病机制

由于细胞因子是人体免疫系统抗击外源性感染的重要屏障之一，当病原侵入人体细胞后，细胞因子风暴就是会引发的一场自杀式的行动，来消灭病原体，但在消灭病原的过程中对自身也造成了非常大的伤害。首先，细胞因子风暴使血管壁变得更容易穿透，令炎性物质浸润其他组织，扩大炎症范围，动静脉及毛细血管开始渗出血浆。同时因细胞因子风暴造成的一氧化氮大量释放，进一步破坏血管；同时受损的内皮结构暴露，激活血液中的凝血因子，血小板异常聚集，使得正常的凝血功能遭到破坏，造成感染性休克。除此之外，过度的免疫反应中，免疫细胞会攻击人体自身细胞造成多器官衰竭，比如心脏，肾脏，肺脏等。（有关“细胞因子风暴发病机制”详细内容，可重温往期文章：COVID-19引起的细胞因子风暴及BioLegend相关重组蛋白）

细胞因子风暴的理论治疗策略

在细胞因子风暴发生的过程中，有几个比较重要的因子，IL-1、IL-6、 TNF、IFN、和CCL2，这些细胞因子或细胞趋化因子可通过与各自的受体结合，导致肺纤维化、内皮功能障碍及炎症反应放大，最终扩散至全身引发多器官功能衰竭。

治疗SARS和MERS的经验表明，通过免疫调节剂、细胞因子拮抗剂等手段及时控制细胞因子风暴的早期发生，对减少肺部炎症细胞浸润，治疗COVID-19是有一定效果的。

图：新冠肺炎细胞因子风暴的致病机制及潜在治疗[4]；

1)补充IFN-λ可以激活天然免疫；

2）使用免疫调节剂恢复免疫平衡；

3）抑制细胞因子的产生 ；

4）清除细胞因子；

5）抑制单核细胞、巨噬细胞的招募和功能；

6）通过激活内皮的Slit-Robo4信号通路，增强血管屏障作用.

IL-1家族成员是先天免疫和炎症的中枢介质,大多数IL-1家族细胞因子具有促炎作用（IL-1α，IL-1β，IL-18，IL-33，IL-36α，β，γ），而部分具有抗炎作用（IL-1Ra,IL-36Ra,IL-37,IL-38）

在细胞因子风暴期间，IL-1家族中起主要作用的三个细胞因子是IL-1β，IL-18和IL-33。Anakinra是IL-β的拮抗剂[5]，可用于治疗感染引起的细胞因子风暴。使用后可明显提高了严重脓毒症患第28天的存活率。目前虽然没有特异性IL-1家族拮抗剂治疗COVID-19的临床经验，但这可以作为研究的一个方向。

Tocilizumab(托珠单抗）是白介素-6（IL-6）受体阻断剂，可与IL-6受体特异性结合，抑制其介导的信号传导，发挥抑制“炎症风暴”的作用。国家卫健委发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，首次提出在重型、危重型病例的治疗中试用“托珠单抗”进行免疫治疗，适应证为“双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者”。

图片来源：http://www.xaszxyy.com/2/13773/content.aspx

动物模型研究表明，TNFs在急性肺损伤中起重要作用，在被SARS-CoV感染的小鼠中，TNFs可以损伤T细胞的应答。中和TNFs可以有效降低小鼠在感染SARS-CoV中发病率和死亡率。需要注意的是，至少在感染后期，在SARS患者的血清中没有检测到TNF。但是TNF阻断剂在COVID-19患者治疗中的疗效有待进一步探索。

干扰素（IFNs）是一种细胞因子家族，在先天免疫中起核心作用。根据干扰素受体特异性可以将其分为三类（I、II、III类），I型IFN包含IFN-α和IFN-β，受体为异二聚体复合物IFNAR1 /IFNAR2；II型IFN包括IFN-γ，通过结合受体IFN-γR1/IFN-γR2发挥作用。III型IFN是一类新的干扰素，包括IFN-λ1、-λ2和-λ3，也称白介素IL-29、IL-28a和IL-28b，结合受体复合体IL-28R/IL-10Rβ，具有抗病毒活性，保护小鼠免受甲型流感病毒的侵害。IFNs通过Jak-STAT信号通路转导信号，结合受体导致下游信号级联的启动，其结果是转录因子的激活和数百种IFN刺激的基因的诱导。这些基因编码具有抗病毒、抗增殖或免疫调节特性的蛋白质产物。一些研究已经将聚乙二醇化干扰素和非聚乙二醇化干扰素应用于HCoVs的治疗，但其疗效因应用不同的治疗方案而存在显著差异。早期给予干扰素对降低病毒载量是有一定益处，可在一定程度上改善患者的临床症状。

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参考文献：

[1] Heugel J, Martin ET, Kuypers J, Englund JA. Cornoavirus-associated pneumonia in previously healthy children. Pediar infect Disease J 2007,26（8）：753-5

[2] New Images of Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Now Available NIAID Now | February 13, 2020

[3] Channappanavar R., Fehr A.R., Vijay R., Mack M., Zhao J., Meyerholz D.K. Dysregulated Type I Interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-Infected Mice. Cell Host Microbe. 2016;19(2):181–193

[4] Qing Ye , Bili Wang , Jianhua Mao. The Pathogenesis and Treatment of the `Cytokine Storm' in COVID-19 J Infect 2020 Jun;80(6):607-613

[5] Shakoory B., Carcillo J.A., Chatham W.W., Amdur R.L., Zhao H., Dinarello C.A. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase III trial. Critical Care Med. 2016;44(2):275–281